Den 22-årige Pouille, 24-seedad, vann mot den tvåfaldige vinnaren med 6–1, 2–6, 6–4, 3–6, 7–6.

Nadal brände tre matchbollar.

Det innebär att 2016 kommer att vara det första året sedan 2004 som Nadal inte har tagit sig till en grand slam-kvartsfinal. I Australien slogs han ut i första omgången och i Frankrike tvingades han dra sig ur efter en handledsskada, samma skada som hindrade honom i Wimbledon.

Men Nadal svär att komma tillbaka.

– Jag är hundra procent frisk, jag har energin att fortsätta, säger 30-åringen efter förlusten och fortsätter:

– Jag tror att jag har några år till kvar. Jag kommer att fortsätta att jobba hårt och jag har motivationen att göra det.

I kvartsfinalen ställs Pouille mot landsmannen Gaël Monfils, som tränas av svenske Mikael Tillström.

Novak Djokovic hade inga problem att säkra sin kvartsfinalplats. Världsettan slog britten Kyle Edmund med 6–2, 6–1, 6–4. Den regerande mästaren möter härnäst fransmannen Jo-Wilfried Tsonga som slog ut hemmahoppet Jack Sock med setsiffrorna 6–3, 6–3, 6–7, 6–2. Därmed är alla amerikaner utslagna i herrsingeln.

På damsidan vann den andraseedade tyskan Angelique Kerber mot Petra Kvitova, Tjeckien, med 6–3, 7–5.

I kvartsfinalen ställs hon mot Roberta Vinci, Italien.